FDA新藥用輔料非臨床研究考慮要點

2014-07-07 09:58:34艾偉拓（上海）醫藥科技有限公司322

國jia食品藥品監督管理局藥品審評中心審評五部

【摘要】新藥用輔料的研究在新藥開發中占重要地位。在我國新藥的開發過程中，新輔料已有出現，在評價工作中也遇到了申報單位就相關問題的咨詢，而我國目前尚無針對輔料開發臨床前研究的指導原則。在這種情況下，無論是新藥研發者還是評價者都缺乏科學理論的指導，是我國研發與評價的一個空白。FDA已經發布了新輔料非臨床研究指導原則草案，是FDA相應部門評價與企業開發的重要參考，并已經積累了一些經驗。本文主要參考FDA指導原則，結合我國的實際情況，討論了新輔料的非臨床研究考慮要點，以期在探索中積累經驗，為將來制定指導原則打下基礎。

【關鍵詞】藥用輔料；非臨床安全性

1 前言

本文件所指的新藥用輔料為在化學的和生物來源的治療或診斷用藥物中使用的新輔料，具有以下兩個特征：（1）在擬用劑量時不會發揮治療作用（即使這些成分可能用以改善藥物的轉運，如增強吸收或控制有效藥物釋放）；（2）根據目前推薦的暴露水平、暴露時間和給藥途徑等現有安全資料尚未被充分證實安全。新輔料包括填充劑、稀釋劑、保濕劑、溶劑、乳化劑、防腐劑、矯味劑、吸收增強劑、緩釋基質以及著色劑等。本文中新藥用輔料這一術語不適用于白蛋白等大分子化合物，或生物制品中使用的氨基酸和糖等大分子化合物，也不適用于生產工藝或產品相關的雜質（如降解產物、瀝出液和溶劑殘渣）或外源性污染物。

2 總體考慮

輔料可能是毒性物質，對藥物中擬用的新輔料進行風險-效益評估，并對其建立容許性和安全性限度是十分重要的。新輔料的應用需要安全資料的支持，可通過合理計劃，以相對高xiao的方式評價輔料的毒理學性質。例如，新藥開發的同時，在所有動物試驗中增加輔料組，同時開發新輔料。一些輔料已有的人體資料可以替代非臨床安全性資料，因此，在已有相關途徑人體暴露資料時，可能不需要按以下提出的完整組合的毒理學試驗進行評價。

如果現有資料不能完全支持擬用狀況，將需要提供附加的安全性資料。對于廣fan吸收或生物轉化的輔料可能會需要提供藥代動力學資料。如果可行的話，也可能需要提供藥物—輔料相互作用研究資料。使用新輔料的預期狀況（如用于兒科患者）可能影響到對毒理學資料的要求。

對于某一藥物，應結合輔料及其預期使用情況具體問題具體分析，改變或去掉以下所列出的某些特定的試驗可能也是合理的。例如，一些用于挽救生命的藥物，對其所用的新輔料可簡略要求（相對于用于低死亡率適應癥藥物中的輔料），或可在批準后完成試驗資料。另一個例子是，對于大的多聚體輔料，如果與以前已確定的化合物的差別僅在于分子量（鏈長度），該新化合物和以前研究的化合物在物理狀態、藥代動力學、未反應單體和其他雜質等方面十分相似，可以僅要求較少的安全性資料，對這樣的輔料應具體問題具體分析。所有的中樞毒性研究應根據當前zui新的技術水平和GLP規則進行。以下考慮要點主要是針對先前無充分的人體暴露的輔料。

3 新藥用輔料非臨床安全性研究考慮要點

3.1 安全藥理學

對于所有的新輔料，建議采用標準試驗組合來評價其藥理學活性（見ICH S7），可在毒理學研究過程中進行或單獨做為安全藥理學研究進行。如果一個輔料具有藥理學活性，該信息可能會影響到其后續開發過程，因此在輔料的開發前期獲得這些資料是十分有用的。

3.2 zui大臨床使用周期為連續用藥不超過14天的輔料

一些藥物在臨床上限定，每一療程中連續使用不超過14天，或不經常使用，對于擬用于這些藥物中的輔料，建議所進行的試驗應至少包括：

3.2.1 應在一種嚙齒類動物和一種非嚙齒類哺乳動物中按臨床擬用途徑進行急性毒性試驗。在某些情況下，新輔料可以不進行急性毒性試驗，例如，重復給藥毒性研究中的高劑量是zui大可行劑量（MFD, 即 5 g/kg 或食物的 5% ），在MFD時未見毒性或毒性很小，這時可以認為已充分評價了該輔料的急性毒性。

3.2.2 建議采用非臨床安全性研究所用的動物，按臨床相關途徑給藥，進行吸收、分布、代謝和排泄研究。該項資料可通過單獨的研究獲得，也從作為與毒理學研究相關的毒代分析中獲得。

3.2.3 采用標準組合評價遺傳毒性。

3.2.4 按臨床擬用途徑，在一種嚙齒類動物和一種非嚙齒類哺乳動物中進行周期為1個月的重復給藥的毒性研究。該研究應根據當前zui新的技術水平設計，應包括完整的臨床病理學、組織病理學學和毒代動力學分析。

3.2.5評價輔料的生殖毒性，包括：（1）對生育力或早期胚胎發育到著床的潛在影響；（2）在一種嚙齒類動物和非嚙齒類哺乳動物（通常為家兔）中進行致畸作用研究；（3）對圍產期的影響，包括對母體功能的影響。研究提示，如果現有的資料提示該輔料毒性很小，結合在一種非嚙齒類動物中的致畸試驗，zui有效的方法是采用嚙齒類動物單一（全程）試驗（見ICH S5A的定義）評價所有階段的生殖毒性。

3.3 zui大臨床使用周期為連續用藥多于14天并少于或等于90天的輔料

一些藥物在臨床上，每一療程中連續使用超過14天但少于或等于90天，對于擬用于這些藥物中的輔料，建議至少包括：

3.3.1 進行上述3.1和3.2中除1個月的毒性研究外的所有研究。注意：如果在短期研究中發現了毒性和明顯的生物活性，周期為1個月的毒性研究可能有助于3個月毒性研究的劑量選擇。

3.3.2 按臨床擬用途徑，在一種嚙齒類動物和一種非嚙齒類哺乳動物中進行周期為3個月的重復給藥的毒性研究。該研究應根據當前zui新的技術水平設計，應包括完整的臨床病理學、組織病理學和毒代動力學分析。

3.3.3 可能需要的其它研究（如與非腸道途徑給藥有關的研究）。是否需要收集更多的資料，通常根據已經完成的研究中出現的問題來決定。

3.4 zui大臨床使用周期大于90天的輔料

臨床上有一些藥物在某些患者中的使用周期可能大于90天（單一療程，或治療慢性疾病及其伴發疾病多療程之和），對于擬用于這些藥物中的輔料，建議至少包括：

3.4.1 上述3.1、3.2、3.3部分中所有研究。注意，28天和90天的毒性研究不是必需的，但可能為劑量選擇提供一些有用的資料。

3.4.2 采用一種嚙齒類動物和合理的途徑進行周期為6個月的重復給藥毒性研究。該研究應根據當前zui新的技術水平設計，應包括完整的臨床病理學、組織病理學和毒代動力學分析。通常，在毒性較低的輔料的研究中，試驗以MFD作為劑量上限。

3.4.3 采用一種非嚙齒類哺乳動物進行長期毒性研究。如果在現有的亞長毒研究中未見毒性和藥理作用，進行周期為6個月毒理研究即可。如果在短期研究中或在嚙齒類動物出現了毒性，那么非嚙齒類動物的長期毒性試驗應延長至1年（注：當與該輔料相似的輔料具有充分的人用經驗時，或當長期臨床試驗能提供大量的安全性資料時，9個月的研究可能滿足要求）。

3.4.4 如果適當的話，應采用下列方法之一評價其致癌的可能性：

a. 采用相關途徑，在兩種適當動物中進行周期為2年的致癌性生物測定。

b. 在一種嚙齒類動物中進行2年的致癌性試驗，加上另外一種嚙齒類動物中進行的替代試驗（如，用新生動物或轉基因動物）。如果未見遺傳毒性，替代性試驗通常選擇對非遺傳毒性致癌性敏感的模型。

c. 提交能證明不需要致癌性試驗資料的科學評價資料。

3.5 用于局部用制劑的輔料

對于擬局部使用的制劑（皮膚用藥、鼻內用藥、口內用藥、眼科用藥、直腸以及陰道用藥）或肺部用藥中的輔料安全性研究，建議如下：

3.5.1 采用合理的給藥途徑，如果適合的話，進行上述3.1、3.2、3.3、3.4部分中的所有試驗。如果在開發輔料時已知擬上市制劑的資料，應選擇包括該擬上市藥物的制劑進行試驗。

3.5.2 過敏試驗。

3.5.3 對于擬局部使用的輔料，如果藥代動力學研究提示患者可能會全身暴露于該輔料或其代謝產物時，可能需要采用臨床擬用途徑和經口給藥或腸道外途徑進行毒理學研究予以支持。

3.5.4 對于皮膚和眼科局部用制劑，可能需要進行眼刺激試驗。

3.6 光安全性試驗

如果有該方面的擔憂時，建議評價輔料的光安全性。