本文文章來源：輔必成（上海）醫藥科技有限公司   作者：噴叔

 2018年8月10日，美國食品藥品管理局（FDA）批準了首ge基于RNA干擾（RNAi）機制的新藥Patisiran脂質復合物注射液，商品名ONPATTRO，為siRNA藥物的批準開辟了先河。Patisiran用于治療家族性淀粉樣多發性神經病變（FAP），而FAP為罕見的TTR基因突變引起的遺傳疾病，TTR基因突變會造成肝臟產生異常淀粉樣蛋白沉積，進而損傷包括外周神經和心臟在內的身體器官和組織，誘發外周感覺神經病變、自主神經病變、和心肌病等疾病，嚴重影響生活質量且致死性高。此種疾病很難用傳統藥物控制，而RNA藥物如ONPATTRO則能選擇性降解TTR的mRNA避免毒性蛋白的合成。

 生物體DNA上的基因片段信息主要通過信使RNA（mRNA）傳遞到蛋白質，而RNA干擾（RNA interference, RNAi）則是真核細胞特有的基因沉默機制以抵抗外來物質入侵、保護遺傳信息的穩定性、調節生物體的各種機能。RNAi是指長鏈雙RNA（double-stranded RNA，dsRNA）被剪切為siRNA后，與蛋白質結合形成siRNA誘導干擾復合體(siRNA induced interference complex, RISC)，RISC再與靶基因的mRNA以堿基互補配對的形式結合，使mRNA降解并最終靜默特定基因表達。其機制由Andrew Z. Fire和Craig C.Mello教授于1998年首ci發現，于2002年被Science雜志評為十大科學成就之首，并于2006年獲得諾貝爾生理醫學獎。ONPATTRO的作用機理如下圖所示：

 ONPATTRO是一種無菌、無防腐劑、白色至灰白色、乳白色的均勻溶液。每1毫升溶液含有2mgPatisiran（相當于2.1mgPatisiran鈉鹽）。每1毫升還含有6.2mg膽固醇、13.0mgDLin-MC3-DMA、3.3mg DSPC、1.6mg PEG2000C-DMG，0.2 mg無水磷酸二氫鉀、8.8 mg氯化鈉、2.3 mg七水磷酸氫二鈉和注射用水。pH值約為7.0。Patisiran鈉鹽分子量為14304Da。從微觀結構看，ONPATTRO是一種脂質復合物，平均粒徑約70nm~90nm，顆粒結構示意圖如下：

 Alnylam Pharmaceuticals是這個SiRNA藥物的締造zhe，作為RNAi藥物研發領域的領頭羊，該公司致力于建立以RNAi為基礎的頂ji獨立生物制藥公司，其創始人之一Phillip Sharp教授因發現斷裂基因而榮獲1993年諾貝爾生理學獎。目前Alnylam Pharmaceuticals公司pipeline里的Givosiran也于2019年11月獲批上市，這是全球獲批的第二款 RNAi療法藥物，用于成年急性肝卟啉癥（AHP）患者的治療。

 參考文獻：

 https://www.fda.gov/

 https://www.onpattrohcp.com/

 https://med.sina.com/article_detail_103_2_56987.html