?本文轉(zhuǎn)載自：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 《復(fù)雜制劑是中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新的機(jī)會(huì)》作者：御風(fēng)

?本期AVT小編給大家?guī)?lái)一篇復(fù)雜制劑的文章分享，為什么說(shuō)復(fù)雜制劑是中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新的機(jī)會(huì)？我們一起了解下！

?隨著創(chuàng)新環(huán)境的不斷優(yōu)化，共同追求適宜的藥物治療成為各界熱議的焦點(diǎn)。7月18-19日，由北京藥學(xué)會(huì)、《臨床藥物治療雜志》社主辦的第三屆臨床藥物治療大會(huì)以此為主題，全國(guó)政協(xié)教科衛(wèi)體委員會(huì)副主任、中國(guó)藥學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)孫咸澤，軍科院中國(guó)工程院院士陳薇，國(guó)jia衛(wèi)健委體制改革司司長(zhǎng)梁萬(wàn)年，北京市藥監(jiān)局副局長(zhǎng)、北京藥學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)梁洪，國(guó)jia藥典委原秘書長(zhǎng)張偉，藥學(xué)專家、北京協(xié)和醫(yī)院教授李大魁，中檢院研究員金少鴻和北京各大醫(yī)院的院長(zhǎng)等有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)和嘉賓出席大會(huì)，并通過線上線下的形式與全國(guó)臨床藥學(xué)研究者、科研院所及制藥工業(yè)的代表進(jìn)行了高端學(xué)術(shù)交流。

?由G&B產(chǎn)業(yè)卓越發(fā)展技術(shù)聯(lián)盟主辦的“論道藥物新進(jìn)展——促進(jìn)復(fù)雜制劑臨床可及”分論壇同期舉辦，引起廣fan關(guān)注。時(shí)下，CDE正在就制定《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》公開征求意見，復(fù)雜制劑的研發(fā)和臨床應(yīng)用自然成為本次大會(huì)探討的熱點(diǎn)。據(jù)悉，本次論壇還啟動(dòng)了復(fù)雜制劑臨床可及性的研究課題。

?臨床優(yōu)勢(shì)明顯，開發(fā)難度大

?在當(dāng)下的中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新中，復(fù)雜制劑因其臨床價(jià)值明顯、安全性好、產(chǎn)品生命周期長(zhǎng)等特點(diǎn)而成為研發(fā)熱點(diǎn)，但同時(shí)，無(wú)論是改良型新藥還是仿制藥，都存在技術(shù)難度大的困難。

?“發(fā)展復(fù)雜制劑不僅是技術(shù)問題，還關(guān)乎這些藥品的供應(yīng)能否有可靠保障的問題。”李大魁如是剖析復(fù)雜制劑研發(fā)和批準(zhǔn)上市的重要意義。他指出，復(fù)雜制劑研發(fā)的目的是追求更好的臨床價(jià)值、更優(yōu)的安全性和有效性、解決臨床未被滿足的需求。我國(guó)復(fù)雜制劑嚴(yán)重依賴進(jìn)口，這就是國(guó)jia鼓勵(lì)研發(fā)復(fù)雜制劑包括改良型新藥和仿制藥的根由。

?據(jù)悉，受技術(shù)壁壘高、原研專利保護(hù)、關(guān)鍵輔料和設(shè)備制約等因素的影響，即使是歐美日等國(guó)jia批準(zhǔn)的復(fù)雜制劑仿制藥也十分有限。我國(guó)雖有極少?gòu)?fù)雜制劑仿制藥上市，如亮丙瑞林微球、多柔比星脂質(zhì)體等，但面臨著仿制藥一致性評(píng)價(jià)的問題。“解決復(fù)雜制劑臨床可及性的根本在鼓勵(lì)和加快國(guó)產(chǎn)制劑的研發(fā)和上市。未來(lái)可考慮兩個(gè)路徑：一是改良型新藥，二是仿制藥。由于復(fù)雜制劑仿制難度非常大，建議優(yōu)先鼓勵(lì)開發(fā)改良型新藥，允許復(fù)雜制劑改良型新藥達(dá)到與原研藥生物等效或非劣效即可獲批上市，增加用藥選擇、滿足臨床用藥可及性。”張偉如是呼吁。

?多點(diǎn)謀突破口，創(chuàng)新拼研發(fā)力

?鼓勵(lì)有能力做復(fù)雜制劑的企業(yè)開發(fā)復(fù)雜制劑早日服務(wù)臨床符合基本國(guó)情。

?李又欣在專題報(bào)告中指出，“特殊注射劑是復(fù)雜制劑的重要分支。如脂質(zhì)體、微球等特殊注射劑是全球藥品界的常青樹，因獨(dú)具臨床優(yōu)勢(shì)，市場(chǎng)效應(yīng)不低于NCE新藥。開發(fā)這類產(chǎn)品應(yīng)以改良型新藥為突破口，找準(zhǔn)差異化市場(chǎng)定位，開展國(guó)際注冊(cè)與臨床，綠葉制藥已有多個(gè)特殊注射劑改良型新藥在中美歐日同步開展臨床研究。”他同時(shí)指出，歐美對(duì)于復(fù)雜制劑改良型新藥的臨床要求是基于case-by-case的原則，并未強(qiáng)制要求要有臨床優(yōu)勢(shì)，同時(shí)，因不同產(chǎn)品各國(guó)要求不同，企業(yè)要主動(dòng)與藥監(jiān)部門溝通明確相關(guān)技術(shù)要求。

?周建平則指出，“透皮貼劑是另一富有創(chuàng)意的療法，它具有許多優(yōu)點(diǎn)，如能長(zhǎng)時(shí)間釋放藥物避免口服給藥引起的血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，避免肝臟的首過效應(yīng)，出現(xiàn)不良反應(yīng)可隨時(shí)中斷給藥。不過目前國(guó)內(nèi)缺少透皮貼劑的相關(guān)技術(shù)指南，相關(guān)要求正在逐步規(guī)范。”

?會(huì)上，吸入制劑也成為一個(gè)探討的方向。“這是藥械組合的高端制劑，吸入制劑局部給藥已成為慢性呼吸道疾病首xuan療法。如國(guó)內(nèi)首ge吸入抗生素類藥物妥布霉素吸入溶液，它解決了支氣管擴(kuò)張癥患者的用藥需求。”金方教授認(rèn)為，復(fù)雜制劑的發(fā)展考驗(yàn)研發(fā)力。

?高端訪談<<<

?優(yōu)化創(chuàng)新生態(tài)促改良型新藥更好服務(wù)臨床

?7月18日下午，在“論道藥物新進(jìn)展——促進(jìn)復(fù)雜制劑臨床可及”的分論壇上，與會(huì)專家普遍反映，鼓勵(lì)開發(fā)復(fù)雜制劑改良型新藥，需從建立審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)、提高審批效率、完善市場(chǎng)準(zhǔn)入和評(píng)價(jià)臨床價(jià)值等方面推進(jìn)臨床可及性的系統(tǒng)建設(shè)。就此，《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》專訪了部分權(quán)威專家為此建言獻(xiàn)策。

?嘉賓

?周建平 中國(guó)藥科大學(xué)教授

?楊悅 沈陽(yáng)藥科大學(xué)教授

?陳彪 北京宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教授

?曲恒燕 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心1期臨床研究室主任

?李又欣 綠葉制藥集團(tuán)全球研發(fā)總裁

?改良型新藥是戰(zhàn)略支點(diǎn)

?“鼓勵(lì)發(fā)展高端制劑對(duì)推動(dòng)我國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)階躍有怎樣的意義？”

?楊悅：中國(guó)向制藥強(qiáng)國(guó)跨越，就得培育越來(lái)越多具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥做支撐。而培育這些新藥不僅是指原創(chuàng)新藥，改良型新藥同樣重要，且更符合我國(guó)當(dāng)前的制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展實(shí)際。改良型創(chuàng)新是日本制藥工業(yè)的成功經(jīng)驗(yàn)。日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)鼓勵(lì)企業(yè)開發(fā)改良型新藥，并給予較長(zhǎng)市場(chǎng)獨(dú)占期激勵(lì)，企業(yè)積極性被充分調(diào)動(dòng)起來(lái)，但這種鼓勵(lì)并不盲目，而是只有更具臨床價(jià)值才能獲得鼓勵(lì)，這是一種很好的路徑。國(guó)內(nèi)真正能做一類原始創(chuàng)新的企業(yè)極少，對(duì)已上市的產(chǎn)品改良讓其臨床價(jià)值更高將是未來(lái)藥物創(chuàng)新的主戰(zhàn)場(chǎng)。?

?“高端制劑的創(chuàng)新優(yōu)勢(shì)在哪里？”

?陳彪：新制劑著眼解決臨床未被滿足的需求。我國(guó)藥物研發(fā)尚處于“趕”的階段，通過制劑創(chuàng)新可突破原研壟斷，且這種創(chuàng)新模式可有效提高藥物療效、降低毒副作用或提高患者依從性。某種程度上說(shuō)，改良型新藥比已上市藥品更具優(yōu)勢(shì)，甚至?xí)?lái)一些領(lǐng)先的機(jī)會(huì)。如新劑型能把藥物帶入到血腦屏障和細(xì)胞等特殊功能，微球、納米顆粒等都是新的方向。

?簡(jiǎn)化審批流程注重制度創(chuàng)新

?“目前CDE正在制定改良型新藥的指導(dǎo)原則，在審評(píng)審批環(huán)節(jié)可如何提高xiao率？”

?曲恒燕：復(fù)雜制劑審評(píng)審批還需要積累經(jīng)驗(yàn)。臨床上我們發(fā)現(xiàn)不能完全照搬歐美的指導(dǎo)原則，因此在設(shè)計(jì)方案時(shí)，特殊點(diǎn)和關(guān)鍵點(diǎn)要及時(shí)跟CDE積極溝通，這樣就不會(huì)讓企業(yè)研發(fā)走很多彎路。改良型新藥可一步一步做，如果前一步數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)問題，再追加試驗(yàn)，若沒有相關(guān)跡象或沒有必要做的試驗(yàn)就不必全部去做。建議在中期對(duì)前期已獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行詳細(xì)分析，這對(duì)后續(xù)研究有指導(dǎo)價(jià)值，其進(jìn)程不會(huì)減慢反而會(huì)加快。

?陳彪：制劑改良的復(fù)雜性不在改變藥物的治療機(jī)理和效果，而主要是改變了藥物藥代動(dòng)力學(xué)，因此要做比較嚴(yán)格的一期和二期臨床試驗(yàn)，這既可觀察劑型變化可能帶來(lái)的副作用，又能搞清楚藥代動(dòng)力學(xué)變化在臨床治療上的優(yōu)劣，但再做大樣本多中心的三期臨床來(lái)證明療效意義可能不大，至于副作用還可在上市后要求做四期來(lái)關(guān)注長(zhǎng)期的毒性，因此建議復(fù)雜制劑審批可豁免三期臨床。

?李又欣：復(fù)雜制劑改良型新藥的技術(shù)要求要遵循國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，即安全有效和質(zhì)量可控，同時(shí)，要根據(jù)我國(guó)用藥實(shí)際情況，考慮臨床用藥可及性，鼓勵(lì)國(guó)內(nèi)企業(yè)進(jìn)行研發(fā)。現(xiàn)在國(guó)內(nèi)復(fù)雜制劑的廠家不多，微球產(chǎn)品國(guó)內(nèi)僅上市了三四個(gè)，十多年沒有上市新產(chǎn)品，這種局面亟待改善。美國(guó)在申報(bào)時(shí)只要完整展示其療效、安全性和質(zhì)量，并沒有對(duì)臨床優(yōu)勢(shì)做具體描述。我們希望審評(píng)政策將來(lái)更清晰，這樣企業(yè)創(chuàng)新就可有目的性的開展研究和申報(bào)工作。

?“從這個(gè)角度看，改良型新藥該如何優(yōu)化臨床試驗(yàn)方案？”

?楊悅：國(guó)際上藥品上市的順序大致是：“原創(chuàng)-改良-仿制”三部曲，而國(guó)內(nèi)因長(zhǎng)期研制仿制藥，過去對(duì)改良和仿制的界定并不明晰，因此未在審評(píng)上建立上市順序，也沒有評(píng)價(jià)過三類產(chǎn)品臨床價(jià)值的順序。這種審評(píng)審批與臨床價(jià)值整合的評(píng)價(jià)體系在國(guó)內(nèi)是較為缺乏的環(huán)節(jié)。歐美國(guó)jia首先在上市審評(píng)上建立不同的路徑，與上市申報(bào)資料要求密切相關(guān)，同時(shí)探索建立復(fù)雜制劑的監(jiān)管科學(xué)，促進(jìn)復(fù)雜制劑的改良和仿制。對(duì)于復(fù)雜仿制藥，采用的累進(jìn)式、階梯式評(píng)價(jià)思路，即根據(jù)藥學(xué)一致、生物等效和臨床治療等效逐步評(píng)價(jià)思路，前一階段研究結(jié)束，根據(jù)與參比制劑的差異帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和不確定性，決定下一步該做怎樣的研究，這種評(píng)價(jià)會(huì)節(jié)約很多成本，某些臨床研究可能被豁免。同時(shí)，開發(fā)很多模型、模擬等監(jiān)管科學(xué)的工具、方法代替復(fù)雜制劑的臨床研究要求，從而降低研究成本，促進(jìn)缺乏競(jìng)爭(zhēng)的復(fù)雜制劑的仿制。因此，鼓勵(lì)高端復(fù)雜制劑要改進(jìn)現(xiàn)有的審評(píng)路徑和審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)不同的制劑開發(fā)出很多模型或創(chuàng)新的評(píng)價(jià)方法，針對(duì)制劑創(chuàng)新建立科學(xué)、完整的評(píng)價(jià)體系。

?創(chuàng)新應(yīng)百花齊放，準(zhǔn)入方認(rèn)可很重要

?“從市場(chǎng)準(zhǔn)入方面應(yīng)怎樣鼓勵(lì)制劑創(chuàng)新，提高公眾臨床用藥可及？”

?楊悅：曾經(jīng)有一段時(shí)間，對(duì)創(chuàng)新藥的仿制藥和改良都比較盲目，改劑型的核心目的不是臨床價(jià)值，而是為了爭(zhēng)取藥品招標(biāo)采購(gòu)中可獲得單獨(dú)定價(jià)，從2015年藥品審評(píng)審批改革以來(lái)，臨床價(jià)值導(dǎo)向非常明顯。新的《藥品注冊(cè)管理辦法》特別強(qiáng)調(diào)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的創(chuàng)新。我的理解是，對(duì)于改良型新藥，臨床價(jià)值體現(xiàn)在兩方面，尚未滿足的臨床治療需求或者與以往的療法相比有優(yōu)勢(shì)，而這種臨床價(jià)值與優(yōu)先審評(píng)等加速審評(píng)路徑密切相關(guān)。

?現(xiàn)在問題是，審評(píng)中對(duì)臨床價(jià)值的評(píng)價(jià)，與產(chǎn)品后續(xù)進(jìn)入醫(yī)保目錄的價(jià)值評(píng)價(jià)是否統(tǒng)一？這涉及到研發(fā)激勵(lì)的可預(yù)見性、穩(wěn)定性和持續(xù)性。改良型新藥和復(fù)雜仿制藥的臨床價(jià)值不僅體現(xiàn)在療效比較方面，也體現(xiàn)在安全性、依從性優(yōu)勢(shì)方面。例如某緩釋劑每日需要吃三次，現(xiàn)在變?yōu)橐恢芤淮危瑔未蝺r(jià)格高但療效好，患者依從性更好，這何嘗不是臨床價(jià)值的體現(xiàn)？只有審評(píng)評(píng)價(jià)體系和準(zhǔn)入評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)一致，才能持續(xù)鼓勵(lì)復(fù)雜制劑改良型新藥的創(chuàng)新和仿制藥的仿制，提高臨床可及性，未來(lái)如何把這兩個(gè)點(diǎn)整合起來(lái)很關(guān)鍵。

?李又欣：從準(zhǔn)入角度看，鼓勵(lì)我國(guó)企業(yè)自主研發(fā)復(fù)雜制劑改良型新藥最重要的一點(diǎn)是在定價(jià)政策應(yīng)有所傾斜。復(fù)雜制劑體現(xiàn)很好的臨床優(yōu)勢(shì)，如紫杉醇脂質(zhì)體運(yùn)用脂質(zhì)體與靶向給藥技術(shù)，對(duì)原研藥的臨床缺陷進(jìn)行成功改良，在保持紫杉醇特有療效的前提下，提高其臨床安全性，并減少不良反應(yīng)，通過改良更好的滿足了臨床需求，也延長(zhǎng)了產(chǎn)品的生命周期。這些改良型新藥在臨床上的優(yōu)勢(shì)甚至優(yōu)于新藥，在定價(jià)上也應(yīng)該給予它們相應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，但目前改良型新藥的定價(jià)還沒有受到足夠的重視。

?其次，醫(yī)藥創(chuàng)新往往是政府主導(dǎo)型的創(chuàng)新，因此相關(guān)部門的認(rèn)識(shí)很重要。創(chuàng)新應(yīng)腳踏實(shí)地，而不是盲目追求“新”。創(chuàng)新不是目的，而是手段。如果治療手段的創(chuàng)新能夠能給病人帶來(lái)好處，就要提倡和鼓勵(lì)。對(duì)創(chuàng)新的認(rèn)可有兩方面：一是審評(píng)階段認(rèn)可的創(chuàng)新，二是醫(yī)保環(huán)節(jié)認(rèn)可的創(chuàng)新，只有對(duì)兩者的認(rèn)可同時(shí)到位才能促進(jìn)改良型新藥的健康發(fā)展。

?周建平：這需要配套政策。我覺得需要給復(fù)雜制劑更多的政策扶持，對(duì)復(fù)雜制劑進(jìn)行分級(jí)管理。客觀上講，目前政策的確沒有足夠考慮到高端制劑的社會(huì)價(jià)值及臨床價(jià)值以及對(duì)醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的價(jià)值。高端制劑從專利到審評(píng)審批，再到定價(jià)、醫(yī)保、集采等市場(chǎng)準(zhǔn)入政策都需要頂層設(shè)計(jì)，政策應(yīng)相互協(xié)調(diào)。