?本文轉(zhuǎn)載自知乎文章《新冠疫苗臨床進展-8月》作者：二手的科學家，版權(quán)歸作者所有，僅做分享使用！如有侵權(quán)，立即刪除！

?AVT與您共同聚焦8月新冠疫苗臨床進展，新冠疫情進入了8月，目前我們尚未看到全球疫情的全面緩解，截至目前全球疫情最嚴重的三個國jia確證病例加起來已經(jīng)突破 1,000 萬，死亡病例加起來突破 30 萬；全球因新冠病毒感染相關(guān)死亡病例累計 70 多萬。從去年12月底爆發(fā)至今，差不多也就7個月多，相當于每分鐘就有 2 個人因新冠病毒感染死亡。我們不能說新冠疫苗是萬neng藥，可以終結(jié)這場災難，但起碼我們在努力以最快的方式去想要達成這樣的目標。

?8月份，我們繼續(xù)關(guān)注全球新冠疫苗開發(fā)臨床進展：

?我們依舊按照四條技術(shù)路線（滅活疫苗/載體疫苗/重組蛋白疫苗/核酸疫苗）總結(jié)全球已進入臨床階段的候選新冠疫苗。

?從圖中可以看出，除了重組蛋白步子較慢之外，目前其余三條技術(shù)路線均已邁入臨床3期階段。當然，進入3期并不代表成功，只不過開始了疫苗成功與否的zui后也是最重要的評估階段。

?目前進入臨床階段的候選疫苗總共 28 個，中國自主研發(fā)或參與合作的總共 11 個，并且覆蓋了所有的技術(shù)路線。進展最快的是滅活疫苗和病毒載體疫苗，重組蛋白疫苗進度也領先進入臨床2期，但核酸疫苗明顯落后于歐美廠商。因此，從疫苗研發(fā)速度來看，國內(nèi)4條技術(shù)路線上保持了2~3條路線的領先。

?從參與的疫苗研發(fā)國jia來看，囊括了中、印、英、俄、美、比利時、法、澳、加、德、韓、日等，基本上涵蓋了生物疫苗領域主要的先進國jia。

?在這里可能大家會對“印度”有所疑問。國內(nèi)很多人，包括我以前，都片面地認為印度是一個比中國落后很多的國jia。但事實上，除去歐美，印度和中國是唯二的兩個可以自主生產(chǎn)絕大部分計劃免疫疫苗品種的國jia，真正能實現(xiàn)自給自足。并且，印度雖然疫苗廠商不如中國多，但其通過WHO-PQ（可簡單理解為出口通行證）認證的疫苗品種超過20個，超過50%的疫苗產(chǎn)能用于出口至亞非拉地區(qū)；而中國能出口的疫苗品種只有印度的四分之一。這里面當然有很多復雜的歷史原因，但我想說的是，我們在制藥/疫苗這件事上，千萬不可輕視印度，更不能自詡我國疫苗已經(jīng)牛到不行不行了。

?想超越歐美，先超過印度再說。

?除開新冠疫苗的開發(fā)，我之前一直認為我們國jia的疫苗產(chǎn)業(yè)是落后的，落后歐美起碼10年，這也是我一直堅信我們國jia疫苗產(chǎn)業(yè)將是在細胞治療和單抗治療之后的另一個行業(yè)爆發(fā)點從而沒有選擇出國深造的原因之一。為什么是10年：

?2019年，全球最暢銷的疫苗品種前三甲分別是：13價肺炎結(jié)合疫苗、4/9價HPV疫苗、重組帶狀皰疹疫苗。

?輝瑞13價肺炎結(jié)合疫苗2009年在歐美獲批，國內(nèi)沃森生物2019年12月31日獲批13價肺炎結(jié)合疫苗，晚了10年；而目前輝瑞20價肺炎結(jié)合疫苗已經(jīng)進入三期臨床；

?GSK二價宮頸癌疫苗在2009年美國批準上市，國內(nèi)萬泰生物2019年12月31日獲批二價宮頸癌疫苗上市，晚了10年；

?默沙東九價宮頸癌疫苗2014年美國獲批上市，國內(nèi)目前還在臨床試驗階段，估計最早能在2024年上市就不錯了，晚了也是大約10年；

?GSK的重組帶狀皰疹疫苗Shingrix 2017年被美國FDA獲批上市，2019年5月在中國有條件獲批上市， 上市僅兩年，全球銷售額就穩(wěn)坐前三。國內(nèi)最快的重組帶狀皰疹疫苗僅僅是在上個月獲批臨床的怡道生物/中慧元通，離上市還不知道需要多少年，這還是在有“借鑒”的情況下。

?扯遠了！！

?從進入臨床3期的候選新冠疫苗來看：

?滅活疫苗領域中國一家獨大，中國的國藥中生和北京科興中維生物雙雙進入臨床3期，其中中生選擇在阿聯(lián)酋進行合作，預計招募15000人；而科興則分別選擇了巴西和印尼進行3期臨床試驗合作，其中將于下周啟動的印尼3期臨床試驗預計只招募1620人。

?病毒載體領域，國內(nèi)的康泰生物剛剛宣布和阿斯利康進行合作開發(fā)基于黑猩猩腺病毒載體的新冠疫苗，目前來看這款產(chǎn)品的效果還算可以，比康希諾的腺病毒載體疫苗稍微樂觀一些。但由于其抗原也僅僅選擇了未優(yōu)化的S蛋白序列，效果也勉勉強強，未來能否成功具有較大不確定性；康希諾的腺病毒載體疫苗至今未看到3期臨床登記，之前公告可能選擇國外進行3期臨床，但從公布的結(jié)果來看，由于臨床1期和2期均不樂觀，我個人認為開展3期的可能性不大，即便是硬著頭皮開，失敗的可能性也是目前zui大的候選疫苗，而這種失敗可能會對這個成立不太久的國內(nèi)創(chuàng)新疫苗公司造成不小的打擊，3期需謹慎。當然，即便如此，我認為從技術(shù)研發(fā)層面，康希諾當然還是比康泰好很多，起碼是有能力自主研發(fā)且快速推進的。

?這里需要插一句我至今沒想明白的事，就是為什么康希諾在對腺病毒載體5型如此了解的情況下，還毅然決然地選擇了5型。2018年，康希諾曾經(jīng)和英國的一家公司Vaccitech簽訂了一項合作開發(fā)協(xié)議：“2018年9月14日，康希諾生物股份公司與來自牛津大學詹納研究所的臨床階段疫苗公司Vaccitech聯(lián)合發(fā)展一種預防帶狀皰疹的新型疫苗。”該疫苗原本預計今年年底申報臨床試驗。如果我們稍微調(diào)查就會發(fā)現(xiàn)，牛津大學和阿斯利康合作的基于黑猩猩腺病毒載體ChAdOx1的候選新冠疫苗就來自詹納研究所，并且Vaccitech的疫苗產(chǎn)品線也同樣是基于ChAdOx1載體。換句話說，康希諾早在2018年就意識到需要拓展腺病毒載體至黑猩猩型別，并且已經(jīng)邁出了一大步，而事實上從公布的新冠疫苗結(jié)果來看，ChAdOx1的確稍優(yōu)于Ad5。因此，康希諾在最開始立項時，原本早該啟用非Ad5型別，國內(nèi)也并不是找不到黑猩猩腺病毒載體用于疫苗研發(fā)。一步錯，步步錯。可惜！

?重組蛋白疫苗的技術(shù)和工藝在疫苗領域是相當成熟的，但缺點就是慢，優(yōu)點是穩(wěn)且后期的規(guī)模放大工藝可以形成顯zhu的成本優(yōu)勢。重組蛋白目前主要是分為基于RBD和構(gòu)象穩(wěn)定的S為主的抗原設計，RBD的優(yōu)勢在于簡單，但免疫原性不如S；而S較為復雜，優(yōu)點是免疫效果更好，但工藝較難。最難的部分即在于如何能夠純化得到結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的S蛋白，并且是融合前的構(gòu)象。（見后文分析）

?核酸疫苗原本優(yōu)勢在于快速響應，但由于全球目前尚未有過獲批疫苗產(chǎn)品，領域的研發(fā)技術(shù)和上下游工藝成熟度不足，制約了其速度，但即便如此，依舊是一線速度。國內(nèi)核酸疫苗領域較為落后是正常的，唯yi的一個參與者“蘇州艾博生物”2019年才成立，公司團隊才幾十人，能達到現(xiàn)今的階段已經(jīng)是一個奇跡了。我們也在等待下一個：斯微生物，都8月份了，不知道什么時候能上臨床，畢竟西藏藥業(yè)都快透支了未來產(chǎn)品上市的利潤了。

?全球疫苗競爭激烈，中國雖然速度上處于領先地位，但從質(zhì)量上，依舊不容樂觀：

?我們總結(jié)了目前處于臨床階段新冠疫苗已發(fā)表的文獻（文獻鏈接見文末百度網(wǎng)盤分享），并且歸納了其中最重要的疫苗評價指標：新冠病毒真病毒中和抗體水平。

?要分析數(shù)據(jù)，首先我們需要有2個前提，并且我個人相信這種前提的正確性，即

?中和抗體水平的高低最能反應疫苗的有效率；

?抗原蛋白S在野生型情況下會從一種天然不穩(wěn)定的融合前結(jié)構(gòu)自然轉(zhuǎn)變?yōu)楦€(wěn)定的融合后結(jié)構(gòu)，而融合前結(jié)構(gòu)的免疫原性比融合后好很多。這已經(jīng)被很多文獻所證明；

?因此，拿我們國jia速度領先的幾個疫苗來說：

?滅活疫苗從公布的臨床前效果來看，中和抗體水平不算低，臨床階段之前我分析大致在100以上，因此，疫苗的效果算是中規(guī)中矩。未來我更擔心的是兩件事：一是由于滅活疫苗抗原是全病毒，不排除有ADE相關(guān)的蛋白誘導疫苗產(chǎn)生ADE；二是疫苗的長期穩(wěn)定性，由于主要的抗原蛋白是S蛋白，而野生型S蛋白融合前構(gòu)象不夠穩(wěn)定，因此理論上滅活疫苗的保質(zhì)期可能會受到挑戰(zhàn)。換句話說，之前臨床前的數(shù)據(jù)由于疫苗基本上制備后就用，時間倉促，并沒有檢測長期保存后免疫原性是否會顯zhu降低，但未來規(guī)模化生產(chǎn)之后，長期穩(wěn)定性將可能是個巨大挑戰(zhàn)。但是好消息是，我個人認為我國的滅活疫苗獲批的可能性極大，也就是說它的疫苗效力可能并非是zui好的，但大概率能滿足獲批50%有效率的要求。并且近期我國新冠滅活疫苗生產(chǎn)車間已通過國jia相關(guān)部門組織的生物安全聯(lián)合檢查，未來中生將能夠保證新冠疫苗年產(chǎn)能合計達到2.2億劑次。有望成為全球抗擊疫情的主力軍之一。

?在中國疫情初期，國jia提出了5個技術(shù)路線，目前來看，流感病毒載體疫苗技術(shù)路線基本上是不太行的，而腺病毒載體疫苗我個人認為也是涼涼，但據(jù)我所知，國內(nèi)已經(jīng)有其他公司正在布局黑猩猩腺病毒載體疫苗，未來倘若牛津大學的疫苗能獲批，國內(nèi)基于黑猩猩腺病毒載體的新冠疫苗也將可能獲得重整旗鼓的機會。

?中國的RBD重組蛋白疫苗在免疫原性上肯定是不足以和S蛋白相比，從Novavax公布的臨床前和臨床數(shù)據(jù)來看，這種基于融合前穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的S蛋白顆粒，其免疫原性對于其他疫苗品種具有碾壓式的優(yōu)勢，相應的成功率也將是顯zhu領先的。并且智飛生物的RBD二聚體疫苗并不具備疫苗佐劑上的優(yōu)勢；而成都三葉草的S三聚體，雖然在結(jié)構(gòu)上具備一定的優(yōu)勢，但疫苗的佐劑依舊需要依靠國外的Dynavax和GSK佐劑。這依舊反映出我們國jia疫苗行業(yè)的落后，這種落后反應在主要的領xian上市疫苗廠商，不僅不具備對于抗原蛋白結(jié)構(gòu)上的設計與改造技術(shù)，同樣也不具備新型的佐劑平臺技術(shù)。國jia在2016年《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》中明確提出要大力發(fā)展疫苗產(chǎn)業(yè)，并且提到發(fā)展新型佐劑的重要性。未來一段時間，我們需要重點關(guān)注在重組蛋白領域，誰能自主研發(fā)基于結(jié)構(gòu)優(yōu)化的S蛋白抗原，并且聯(lián)合新型的佐劑，將重組新冠疫苗推向臨床，這樣的公司，才應該是資本追逐的未來具有大潛力發(fā)展的好公司。

?中國自主的新冠mRNA疫苗目前所公布的臨床前數(shù)據(jù)還算不錯，但由于使用的是RBD抗原，未來可能在競爭中吃虧，畢竟BioNTech同步比較過RBD和S-2p而最終選擇了S-2p抗原。但另一方面，BioNtech在公告中也提到，兩者的中和抗體水平無顯zhu差別，這一點也可以從BioNTech公布的BNT162b1 （RBD）和Moderna公布的mRNA-1273（S-2p）臨床1期中和抗體水平均在500左右得到側(cè)面印證。因此，我個人是看好艾博生物的ARCT-021，也期待能早日看到其臨床結(jié)果。近期有部分關(guān)于艾博生物的謠言，實際上我也不清楚內(nèi)情，引用一位粉絲的回復 (@牛一)，看起來比較像真實發(fā)生的情況，供大家參考：

?關(guān)于此前傳言的I期臨床有問題：是100ug的劑量組的細胞免疫反應很強烈，臨床表現(xiàn)為年輕男性沒事，但年輕女性發(fā)熱（超過37.3）且持續(xù)兩三天（猜測可能是與雌激素有關(guān)）。針對該情況，沃森改了I期實驗設計方案，增加了5/10/20ug的低劑量組。發(fā)熱反應是出現(xiàn)細胞免疫的正常現(xiàn)象，細胞免疫是把雙刃劍，多一重保護，但也帶來發(fā)熱副作用。一定范圍內(nèi)的發(fā)熱癥狀越明顯表示細胞免疫較強。

?為什么海外的mRNA的副作用沒有這么明顯: 因為沃森的mRNA疫苗用的是未修飾的RBD片段，佐劑效應比較強，引起的細胞免疫更強，所以發(fā)熱副作用更明顯。而biontech和moderna的I期和II期臨床用的是修飾后的片段，佐劑效應小，所以可以用100ug的大劑量，對應的就是細胞免疫和發(fā)熱都弱一些。所以劑量的選擇不能直接說誰就更好，而是需要平衡細胞免疫效果和副作用。

?總結(jié)一句8月新冠疫苗臨床進展：中美依舊領先，中美獲批可能性均較大，但國內(nèi)疫苗產(chǎn)業(yè)的落后是事實，我們應該在此次全球透明的疫苗競爭中汲取更多營養(yǎng)，縮短差距，踏實做實業(yè)而非爆炒股票。